关注SLC33A1

KEAP1是一种在肺癌中普遍突变的肿瘤抑制因子。现在，系统搜索Keap1突变体的癌症漏洞发现，Slc33a1是一个因情景而异的必要基因，有可能是一个有希望的新抗癌靶点。

定位驱动转移前壁龛的开关

转移前壁龛是在播散性肿瘤细胞定植的远处部位里，它是由肿瘤源性因子对基质细胞和免疫细胞的影响而形成的复杂微环境。目前，通过激酶p38α的信号传递和I型干扰素受体的调节与转移前壁龛的形成有关（图1）。

从理论到实践划定癌症的进化动态

揭示和量化癌症的进化动态规律，特别是在特定的遗传病变和个体患者中，有可能使精准肿瘤学发生革命性的变化。最近人类癌症研究的技术进步增加了获得人类体内数据的机会，从而促进了现有理论模型的确认或反驳。在本文中，作者讨论了癌症进化的定量数学模型和患者数据交叉的最新工作，这些工作提供了对肿瘤进化的不同阶段的见解，包括恶性肿瘤前和恶性肿瘤的进展以及对治疗的反应。

Keap1突变使肺腺癌依赖SLC33a1的发生
大约20-30%的人类肺腺癌（LUADs）携带Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）的突变，这些突变会过度激活核因子，红细胞2-样2（NFE2L2）的抗氧化程序。作者先前发现，Kras驱动的Keap1突变LUAD是具有高度侵略性并依赖谷氨酰胺溶解。作者进行了一个可药性基因组的CRISPR筛选，发现了Keap1-突变体对溶质载体家族33成员1（SLC33a1）以及与未折叠蛋白反应相关的几个功能相关基因的特定依赖。使用小鼠和人类Keap1突变体肿瘤细胞系，以及临床前基因工程小鼠模型的遗传和生化实验，验证了SLC33a1是对Keap1突变体特异性有强大的依赖性。此外，无偏全基因组CRISPR筛选发现了与Slc33a1依赖性相关的其他基因。总的来说，研究显示，携带KEAP1-突变体或NRF2-高活性肿瘤的患者可能对抑制SLC33A1的药物有反应，而且将功能遗传学方法与基因工程小鼠模型相结合以确定和验证基因型特异性治疗靶点的策略是有价值的。

p38α应激活化蛋白激酶的激活促使肺部转转移前壁龛的形成

原发性肿瘤源性因子使正常细胞产生转移前壁龛；转移前壁龛促进播散的恶性细胞和对靶器官的定植。作者发现肿瘤衍生因子诱导的肺成纤维细胞中p38α激酶的激活在转移前壁龛的形成和随后的转移中起着关键作用。p38α的激活导致I型干扰素信号的失活和刺激成纤维细胞活化蛋白的表达。成纤维细胞活化蛋白在细胞外基质的重塑以及诱导趋化因子的表达中发挥了关键作用，使中性粒细胞能够浸润肺部。正常细胞中p38的活性增加与黑色素瘤人类患者的转移性疾病和不良预后有关，而p38的失活则抑制了肺转移。本文讨论了p38α驱动的机制刺激转移的过程以及p38抑制剂在转移性癌症辅助治疗中的潜在用途。

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